LHX3 est un facteur de transcription impliqué dans les étapes précoces du développement hypophysaire. Chez l’homme, 11 mutations hétérozygotes ont été rapportées comme responsables de déficit hypophysaire congénital. Dans le cadre du réseau GENHYPOPIT, nous rapportons l’existence de 3 nouveaux variants alléliques chez des patients avec panhypopituitarisme néonatal, dont 1 à l’état homozygote (R208G) chez un patient avec dystrophie rétinienne et kyste antéhypophysaire.

Expression protéique par western blot, analyse de liaison par gel retard, et transfections en cellules hétérologues HEK293T avec des gènes de promoteurs cibles de LHX3 (alphaGSU, prolactine, TSH) pour les 3 variants R208G, L196P et R310P de LHX3.

Aucun des 3 variants n’abolit l’expression protéique de LHX3. La mutation L196P abolit la liaison à l’ADN, tandis que R208G et R310P se lient de façon similaire à la protéine sauvage. Les mutations L196P et R208G n’activent pas les promoteurs cibles. Nous n’avons pas observé d’effet dominant négatif pour ces 2 mutants. Aucune différence par rapport à LHX3 sauvage n’a été mise en évidence pour le variant R310P, ce qui est en faveur d’un probable polymorphisme sans répercussion fonctionnelle.

Nos résultats suggèrent que les variants R208G et L196P sont à l’origine du phénotype des patients. R208G constitue la 1^re mutation identifiée chez l’homme à l’état homozygote. Contrairement à la 1^re mutation de LHX4 à l’état homozygote identifiée récemment, le tableau phénotypique n’est pas plus sévère que dans le cadre de mutations hétérozygotes de LHX3.

Ce travail a fait l’objet d’une bourse de recherche SFE-Novartis.